哪个医院治白癜风最好 http://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/第七节：BH模拟和Bcl-抑制剂
研究已经证明BIM缺失多态性导致EGFR-TKI的耐药。BIM是BCL-家族成员中抑癌蛋白之一，在BIM的情况下，通过人工模拟BIM来促成肿瘤细胞的凋亡，同时加上抑制BCL-家族成员促癌蛋白就两全其美。AT-就是这样一款抑制剂。虽在个非NSCLC癌症II期临床无效，个人认为高估了AT-独当一面的能力。
RenT等研究表明，AT-通过抑制白细胞介素-6/信号转换器和转录激活因子(STAT)通路，增强了顺铂在NSCLC小鼠模型中的抗肿瘤作用。与顺铂单药治疗相比，AT-显著增强了顺铂对A细胞增殖和迁移的抑制作用。AT-能促进A细胞顺铂的促凋亡活性。AT-还增强了顺铂对A细胞无嘌呤/嘧啶核酸内切酶1(APE1)的DNA修复和氧化还原活性的抑制作用。在AT-加顺铂的联合治疗比单药治疗更能抑制血管生成和肿瘤细胞增殖。提示AT-可以通过抑制APE1DNA修复和氧化还原活性，以及抑制血管生成和诱导细胞凋亡来增强顺铂在NSCLC中的抗肿瘤活性，但不能排除其他机制。正在进行一项II期临床试验，以检验AT-联合顺铂治疗晚期NSCLC的临床疗效和安全性[6]。
ZhaoR等探讨了泛Bcl-抑制剂AT-在TM突变的NSCLC中增强吉非替尼的抗肿瘤作用。在小鼠异种移植模型中，研究了AT-联合吉非替尼的体内抗癌效果。结果：AT-联合吉非替尼治疗能显著抑制细胞增殖，促进EGFR-TKI耐药肺癌细胞凋亡。使用AT-的凋亡效应与阻断抗凋亡蛋白Bcl-、Bcl-xl、Mcl1的表达及EGFR信号通路分子的下调有关。在异种移植模型中观察到的肿瘤生长抑制增强支持了AT-在TM突变的NSCLC中的逆转作用。AT-可提高EGFRTM突变的非小细胞肺癌中吉非替尼的敏感性。在EGFRTM突变的非小细胞肺癌中，将AT-加入吉非替尼是克服EGFR-TKI耐药的一个有希望的策略[7]。
WangJ等发现AT-在ShhN培养基(ShhNCM)作用下显著阻断hedgehog（干细胞）信号通路活性。此外，还发现AT-与经典hedgehog信号通路抑制剂环巴胺具有相同的结合位点，可能对Smo（hedgehog结合蛋白）起作用。支持进一步开发抗癌药物AT-[8]。
第八节：HSP90抑制剂
热休克蛋白HSP90是一个分子伴侣，也称“分子伴娘”和“分子管家”，为大量癌基因提供服务。在癌症细胞中常见高表达，涉及多个客户蛋白的折叠和稳定，包括EGFR。但在期临床试验没有效果被停摆。个人认为伴侣就是癌症细胞的服务员，能起主力作用吗？还是高估了伴侣的作用。
图6.1.HSP90作用（HarveySchwartz,etal.CellStressChaperones.Sep;0(5):79–.）。
KuriharaE等在体外检测的所有EGFR-TKI耐药细胞系中，HSP90抑制剂Ganetespib均表现出较强的低浓度抗肿瘤作用，抑制EGFR相关的下游通路分子，诱导多ADP核糖聚合酶的裂解。Ganetespib还能抑制EGFRTM耐药细胞的体内肿瘤生长。Ganetespib治疗EGFR-TKI耐药NSCLC是一种有前景的治疗方案[0]。
K-RAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的突变癌基因。到目前为止，尚无直接抑制K-RAS的有希望的化学疗法，而且被认为是不可药的。KalluJ等引入了一种新的铂基氰酸盐复合物Pt(MCO)作为抗癌药物，以增强ganetespib对NSCLC的联合治疗效果。利用包覆磁性纳米粒子(MNP)的合成聚丙烯酸，并将其作为药物载体。结果表明，单药治疗后48h内细胞死亡超过60%。当这两种药物同时使用时，超过90%的细胞死亡。表明，Pt(MCO)药物增强Ganetespib靶向治疗NSCLC的疗效，提高0%以上治疗疗效，对正常健康组织的*性最小[1]。
众所周知，HSP90抑制可使癌细胞对放疗敏感。WangY等在不同的NSCLC细胞系中进行了加或不加ganetespib放疗的体外实验。然后，通过在一些体外和体内异种移植实验中添加卡铂-紫杉醇，确定化疗是否影响Ganetespib的放疗增敏性。结果：加Ganetespib显著降低了肺癌细胞系的放疗克隆存活率，并减弱了放疗对DNA损伤的修复作用。放疗引起细胞周期G/M的阻滞，加Ganetespib的阻滞作用更明显。加Ganetespib还剂量依赖性地上调了p1和下调了pRb水平，这在单独使用药物或放疗时都不明显。然而，当添加卡铂-紫杉醇时，ganetespib只能对某些细胞系放射敏感，而不能对其他细胞系放射敏感。这种体外放化疗效应的变化在体内通过异种移植模型得到证实[]。
第九节：老药新用1、二甲双胍
图6.14展示二甲双胍无所不能的抗癌作用。不多说了，神药！二甲双胍抗癌文章数不胜数。
图6.14.二甲双胍的神奇抗癌作用（Hans-JuergenSchulten.Int.J.Mol.Sci.,19,;doi:10.90/ijms1910）。分子和细胞关键事件证明了二甲双胍的抗癌作用。二甲双胍影响关键能量和代谢过程。二甲双胍影响细胞的命运过程，如细胞周期、细胞生长、EMT、自噬和凋亡。AMPK（AMP活化蛋白激酶-抑癌）是细胞的关键能量传感器。二甲双胍激活AMPK。AMPK依赖的机制包括，例如，通过Akt/PIK/mTOR通路抑制4EBP1（4E结合蛋白1）。二甲双胍对基因调控的多效性包括分化标记物的下调和表观遗传学和mRNA特征的调控。AMPK直接激活或抑制过程是完全已知的，只有少数分子，如LKB1（肝激酶B1-抑癌）活化AMPK。
二甲双胍的抗癌效果与剂量有关，那服用二甲双胍多少量才能起到抗癌效果。ClinicalTrials.gov的临床试验数据可以推测患者的用药剂量。乳腺癌：mg一天三次（NCT）。共mg一天次+化疗（NCT）。共mg次每天和mg次每天（NCT）。共mg一天次+化疗（NCT01）。NSCLC：共mg+化疗（NCT）。共mg一天次+吉非替尼（NCT64681）。每天mg，mg上午,mg中午,mg下午+SBRT（NCT）。本人也用mg服用一周，腹泻太严重而停止。看来好东西也得有能力享受。
、他汀类
他汀类药物是治疗心血管药物，包括辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀等，具有类似的抗癌活性。HwangKE等表明辛伐他汀通过AKT/β-catenin（连环蛋白）信号通路下调生存素和诱导凋亡，克服NSCLC因TM突变产生的耐药。包括辛伐他汀联合吉非替尼和厄洛替尼[4]。ParkIH等显示洛伐他汀通过抑制RAF/ERK和AKT信号通路克服KRAS突变NSCLC患者吉非替尼耐药。联合吉非替尼和洛伐他汀显示显著增强KRAS突变吉非替尼耐药的NSCLC细胞生长抑制和细胞*性。此外，洛伐他汀联合治疗明显增加吉非替尼相关的凋亡。联合洛伐他汀和吉非替尼有效下调RAS蛋白和抑制RAF，ERK1/，AKT和EGFR的活化[5]。ChenJ等显示阿托伐他汀通过抑制ROS（活性氧簇）产生降低NSCLC患者VEGFR表达[6]。
、戒酒硫（disulfiram）
戒酒硫抗癌十几年前就有文章，只因在自然杂志发表了一篇戒酒硫的抗癌文章而引起公众的
