编者按：慢性乙型肝炎（CHB）仍是对人类生命健康构成严重威胁的一种传染性疾病，在我国就有约万例慢性乙肝病*（HBV）感染者，其中CHB患者万~万例，百姓苦乙肝久矣！因此，世界卫生组织与我国“健康中国”计划，先后提出“到年消弭乙肝病*”目标，而实现这一目标的关键，在于提高和规范临床CHB诊疗水平。
为了使广大临床工作者凝心聚力，学习、交流和分享临床CHB诊疗经验，由《中华肝脏病杂志》编辑部主办、《国际肝病》编辑部承办，吉利德科学支持的“肝愈之道·立足疗效——慢乙肝临床经验分享大赛海选赛”，面向CHB治疗领域的专科医生开启临床经验分享大赛，从单个病例入手，讨论中国CHB患者的广泛性治疗、个性化治疗经验及患者预后情况。《国际肝病》特从第四到第六场海选赛30位医生分享的30个病例中，挑选3例各有侧重的精华病例，连同海选赛专家点评整理如下，供广大读者参考。
病例1
一例经多种核苷（酸）类似物抗病*治疗的CHB病例分享王林法杭州医院感染科
病例介绍
患者蔡某，男，50岁，既往有CHB病史20余年，本次因“肾功能持续恶化”来院就诊。现病史：患者年因肝功能异常检查，结果显示HBsAg(+)、HBeAg(+)、抗-HBc(+)，后分别使用拉米夫定（LAM）、恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）单药或联合方案进行抗病*治疗（方案调整经过详见表1），但病*载量控制不佳，且出现肾功能不全的症状，年12月患者因肾功能持续恶化来院就诊，抗病*治疗方案为ETV0.5mg+TDFmgQD。患者除爱人患有“慢乙肝”外，既往史、个人史及家族史均无特殊。入院查体：心肺腹查体无特殊，除慢性肝病容外无其他阳性体征。表1.患者既往抗病*治疗史
辅助检查
血清学检测：HBsAgKIU/L、抗-HBs:0IU/L、HBeAg:COI、抗-HBe:18.4COI、抗-HBc:0.03COIHBV病*学检测：HBVDNA20IU/mL（低于检测下限）血液生化检查：ALT:46U/L、AST:26.3U/L、总胆红素:9.06μmol/L、血清白蛋白:44.64g/L、GGT:30U/L、ALP:75U/L、甲胎蛋白:2.81μg/L、尿素氮
.17mmol/L、肌酐:99μmol/L、肌酐清除率:74ml·min-1·1.73m-2其它：血常规:白细胞6.75×/L、血红蛋白
/L、血小板:×/L影像学检查：腹部超声见右肝囊肿、胆囊息肉、胆囊胆固醇结晶、左肾偏强回声团；腹部CT见肝多发囊性灶、左肾囊性灶、左肾小片脂肪密度影。
入院诊断
HBeAg阳性CHB
乙肝相关并发症：慢性肾功能不全（药物相关？）
治疗经过
患者先后使用多种核苷（酸）类似物抗病*治疗20余年，均应答不佳，HBeAg持续阳性且为高滴度，治疗过程中并发肾功能不全，血清肌酐进行性升高，估算肾小球滤过率（eGFR）持续下降。患者及家属迫切要求抗病*治疗实现HBeAg血清学转换，且肾功能不全有改善或尽量不要加重。考虑患者病情及治疗意愿，抗病*治疗在最大限度地长期抑制HBV复制的同时，还应选用肾脏安全性较好的药物，因此基于我国年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]的推荐，对当前已有慢性肾病的患者，换用肾脏安全性更好且不需调整剂量的丙酚替诺福韦（TAF）进行治疗，用量为25mgQD，并予阿魏酸哌嗪片、百令胶囊护肾治疗。患者调整抗病*治疗方案后，肝脏及生化指标、乙肝标志物、HBVDNA定量变化如表2所示，HBVDNA从年6月起再次转阴，HBeAg定量显著下降，eGFR明显上升。
病例分析
本例患者既往治疗史复杂，抗病*疗效整体不理想，存在CHB继续进展的可能，且可能由于治疗导致了肾功能不全，这一并发症同样有加重的可能性，因此换用TAF抗病*治疗有望实现一举两得，在强效抗病*的同时降低肾脏风险，最大程度改善患者临床获益。专家点评对于这例治疗史复杂、问题突出、目标明确的患者，换用TAF治疗成功实现了“一箭双雕”，兼顾了抗病*疗效和肾脏安全性，这种处理方法也有望在临床实践中进一步推广，不过也需要结合每例患者的情况进行个体化考量。
病例2
晚期肝癌患者的治疗救赎辛海光上海交通大医院感染科
病例介绍
患者张某，男，65岁，既往有CHB病史8年，本次因“乙肝肝硬化6年，行走不便2周”就诊。现病史：患者8年前诊断为CHB，未治疗。6年前本院确诊为乙型肝炎肝硬化，HBeAg（+）；HBV?DNA??IU/ml，开始予ETV0.5mgQD抗病*，年时HBVDNAIU/ml，患者规律服药治疗，但此后未规律随访。-01-18患者因“腰痛”至外院就诊，查MRI提示“L1椎体压缩性骨折，椎体信号异常”，活检提示“转移性癌”，AFP升高，HBVDNA3.54×IU/ml，予以L1骨水泥固定后，为进一步诊治入院。既往史：糖尿病史20年，否认高血压病史。个人史：否认疫水疫区接触史，既往长期饮酒史（白酒、*酒）；吸烟40年。家族史：其母有乙肝史，无其他家族性遗传性疾病史。入院查体：一般情况及心肺腹查体无特殊，L1棘突压痛，双侧直腿抬高试验阳性。
辅助检查
血清学检测：HBsAg(+),HBeAg(+),抗-HBc(+)HBV病*学检测：HBVDNA7.07×IU/ml，耐药位点rtMV血液生化检查：ALT38U/L,AST44U/L,ALPIU/L,GGT90IU/L,TB29.7μmol/L,A37g/L,肾功能、电解质正常；凝血酶原时间13.1秒，Fg3.1g/L肿瘤标志物：AFPng/ml,AFP-L.3%；DCP67mAU/ml其它：甘油三酯0.76mmol/L,胆固醇3.25mmol/L,WBC5.85x/L,N78.1%,Hbg/L,PLTx/L。
腹部MR：肝右叶肝细胞癌（HCC），肝内多发子灶；门静脉右支癌栓；右侧肾上腺、腰椎L1转移；腹腔少量积液；肺部CT检查未见转移灶。
入院诊断
HCC伴门脉癌栓、胸椎及右肾上腺转移（巴塞罗那肝癌分期/BCLC：C期；中国肝癌分期/CNLC：IIIb期），ECOGPS3分；HBeAg阳性CHB乙型肝炎肝硬化（肝功能代偿期，Child-PughA级）
治疗经过
患者已处于乙型肝炎肝硬化阶段，且既往抗病*治疗效果不佳，病*定量处于低病*血症范围（定义为HBVDNA在20-IU/mL），存在肝功能失代偿和HCC恶化的风险，HCC则已失去手术根治机会，转移瘤导致的L1腰椎塌陷造成神经压迫，严重影响活动能力，患者已基本无法直立行走，生活质量差。鉴于患者及家属抗肿瘤治疗愿望强烈，感染科确立了以下两条治疗目标，首先考虑及时调整抗病*治疗药物，最大限度地长期抑制HBV复制，把HBVDNA降得越低越好。研究显示如患者达到完全病*学应答，肝脏相关死亡风险有望显著降低（见图1）[2]，同时加强保肝治疗，提高肝脏储备功能，为后续抗HCC的系统性治疗提供坚实基础；多学科诊疗（MDT）则建议采用靶向联合免疫的HCC系统性治疗方案，改善患者生活质量，延长生存时间。图1.获得完全病*学应答（HBVDNA20IU/mL）可显著降低疾病进展风险我国年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐[1]，乙型肝炎肝硬化患者应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBVDNA2×IU/mL，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗，其中应用ETV者换用TDF或TAF。基于上述考量，将患者抗病*治疗方案由原有的ETV调整为TAF25mgQD，抗肝癌系统性治疗方案为仑伐替尼8mgQD+卡瑞利珠单抗mgQ3W，方案维持使用至今，并使用水飞蓟、熊去氧胆酸胶囊（UDCA）等药物行保肝治疗。患者肿瘤标志物变化如图2所示，均在治疗后显著下降，至-08-04时基本恢复正常；末次随访（-10-29）时影像学检查，见肝内原发灶及椎体转移灶均明显缩小，按mRECIST标准评价疗效为部分缓解（PR），患者诉腰痛及双下肢放射痛明显好转，PS评分1分，生活质量显著改善，未报告与抗HCC治疗有关的2级以上不良反应。图2.患者异常凝血酶原、甲胎蛋白两项肿瘤标志物变化情况在抗病*治疗方面，患者HBsAg、HBeAg定量均在治疗开始后显著下降（HBeAg仍为阳性），至-8-4时HBVDNA已小于10IU/mL（见图3），ALT、AST等肝功能指标均恢复正常，骨密度及肾功能均正常。后续将继续TAF抗病*及现有HCC系统治疗方案，监测病*学、生化学应答状况，评估HCC系统治疗的疗效及不良反应。图3.患者HBVDNA定量在治疗开始后的变化情况
病例分析
本例患者在确诊CHB后未规律随访，最终进展为乙型肝炎肝硬化合并HCC，提示了CHB治疗中规范化随访和监测的重要性，以及低病*血症在CHB疾病进展中的潜在危害；而在换用TAF抗病*治疗后，患者迅速达到病*学应答，且肝功能实现复常，为后续抗肿瘤治疗中，靶免联合方案的良好疗效奠定了充分的基础。专家点评这是一例临床实践中情况复杂、处理得当、疗效良好的精彩案例，在充分的多学科讨论，并参考最新权威指南后，患者接受的TAF抗病*治疗、靶免联合抗HCC治疗都收效显著，临床获益明确，有很好的参考价值。
病例3
一例多位点突变慢乙肝患者挽救治疗成功病例分享王医院肝病科
病例介绍
患者纪某，女，58岁，既往有CHB病史30余年。现病史：患者30余年前检查发现乙肝标志物阳性，20年前开始使用LAM治疗，年LAM耐药后联合ADV继续治疗，联合ADV后HBsAg、HBVDNA定量及生化指标变化情况如表3所示。患者抗病*治疗依从性好、坚持规律服药。表3.患者使用LAM+ADV联合治疗后各项血清学指标变化情况患者既往史、家族史及个人史均无特殊。入院查体：一般情况及心肺腹查体无特殊，除可见肝掌外无其它阳性体征。
辅助检查
血清学检测：HBsAg.77IU/mL（+），抗-HBe0.02S/CO（+），抗-HBc8.66S/CO（+），HBeAg（-）
HBV病*学检测：HBVDNA5.55xIU/mL（参考值＜20IU/mL）血液生化检查：ALT20U/L，ALPU/L，GGT14U/L，CR64μ/L，Ca2.27mmol/L，P0.94mmol/L（0.85-1.51），eGFR93.05mL/min（90-），CHO3.74mmol/L（2.4-5.2），LDL2.11mmol/L（2.07-3.37），TG0.78mmol/L（0.38-2.30）肿瘤标记物：AFP3.42ng/mLHBV耐药位点检测（年检测）：rtMV/I、rtLM、rtVL，对LAM、替比夫定、恩曲他滨、ETV均耐药，仅对ADV和TDF敏感。
腹部彩超：肝脏弥漫性病变，脂肪肝；瞬时弹性成像：E5.6kpa，CAPdB/m
入院诊断
HBeAg阴性CHB
非酒精性脂肪性肝病
治疗经过
从年《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》专家共识[3]开始，我国相关指南和共识就对CHB耐药患者的挽救治疗进行推荐，至年版CHB防治指南则推荐，对LAM、ADV、ETV等药物耐药的患者换用TDF或TAF治疗。鉴于TAF相对更低的骨肾安全性风险[4]，推荐患者治疗方案调整为TAF25mgQD，患者经考虑经济条件后首先选用TDF治疗，至治疗7个月时HBVDNA定量降至检测下限（20IU/mL）以下，但碱性磷酸酶（ALP）及肌酐水平升高，eGFR及血磷水平下降（见图4），经再次沟通后，患者从年7月开始换用TAF治疗。图4.患者开始使用TDF后部分随访指标变化情况患者换用TAF治疗后，各项血清学指标变化情况如表4所示，可见HBVDNA继续低于更高敏的检测下限（10IU/mL），HBsAg定量稳步下降；肌酐、eGFR及血磷水平在换用TAF治疗2个月后基本复常，ALP在换药14个月后降至正常水平，此外患者骨密度也由TDF治疗时的骨质疏松（T值-2.9，Z值-2.5）改善至骨量减少状态（T值-1.5，Z值-1.1）。表4.患者换用TAF治疗后各项血清学指标变化情况
病例分析
本例患者的抗病*治疗始于高耐药基因屏障的核苷（酸）类似物上市前，因此已存在HBV多位点耐药变异，且可能因LAM、ADV治疗导致了骨肾风险，但经TAF挽救治疗后，患者HBVDNA持续低于检测下限，骨肾相关指标也得到改善，体现了TAF在此类人群中的治疗价值。专家点评患者的HBV感染史和CHB治疗史都较为漫长，因此根据耐药位点检测和骨肾安全性考量，最终调整为TAF治疗是正确的选择。本病例也提示对TAF治疗患者，同样应密切监测骨肾相关指标；由于患者年龄偏大，追求HBeAg阴转等治疗目标存在一定困难，这是治疗中应注意与年轻患者区分之处。
参考文献：（上下滑动
